标签:临床试验
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慢性炎症(Inflammaging)
无感染状态下 IL-6、TNF-α 与 CRP 的基线随龄上移,成为心血管病、糖尿病、痴呆与癌症的共同上游风险。CANTOS 试验用抗 IL-1β 单抗降低心血管事件,为炎症的因果性提供了人体证据。
DunedinPACE
2022 年 Belsky 等在 eLife 发表的第三代时钟,基于但尼丁出生队列四个时点、19 项生理指标的纵向变化率训练,输出「每年老化多少生物年」,是目前干预试验中最常用的衰老速率替代终点之一。
有氧运动
每周150-300分钟中等强度或75-150分钟高强度有氧运动,是降低全因死亡率证据最充分的生活方式干预之一。心肺适能本身是比自报运动量更强的死亡率预测因子。
抗阻训练
每周2-3次覆盖主要肌群的抗阻训练,可维持肌肉量、力量与骨密度,是对抗肌少症、衰弱与跌倒骨折的核心手段,且与有氧运动的收益相互独立。
地中海饮食
以橄榄油、鱼类、坚果、全谷与蔬果为核心的饮食模式,是少数在硬终点随机试验中取得阳性结果的大型饮食干预。其代表性试验PREDIMED曾因随机化瑕疵撤回并重新分析发表,这一细节对理解证据强度很关键。
热量限制(CR)
在营养充足前提下减少10%-25%热量摄入,是目前唯一有长期人体随机试验数据的饮食类抗衰干预。CALERIE-2显示两年约12%的热量限制可改善多项心血管代谢指标并减慢DunedinPACE衰老速率,但同时伴随骨密度与瘦体重下降。
二甲双胍
经典降糖药,机制上覆盖AMPK与营养感应通路。早期观察性研究曾提示使用者生存优于非糖尿病对照,但该结论受新使用者偏倚与适应证混杂困扰;最严格的小鼠平台未能重复延寿效应,TAME试验长期未能全面启动。
雷帕霉素
mTORC1抑制剂,是NIA干预试验项目中动物证据最稳健的延寿分子——多品系、雌雄两性、晚期给药仍有效;但人体只有短期免疫与安全性小型试验,且规模扩大后主要终点未达成,同时存在明确的免疫抑制与代谢风险。
SGLT2抑制剂(卡格列净)
在ITP中延长雄性小鼠寿命而对雌性无效,性别特异性显著;人体侧有EMPA-REG、DAPA-HF、CREDENCE等心肾硬终点证据,但这些都是疾病人群的疾病终点,不能等同于健康人的抗衰获益。
GLP-1受体激动剂
SELECT试验在约17600名超重或肥胖合并心血管病但无糖尿病者中显示司美格鲁肽降低主要不良心血管事件约20%;但获益是否独立于减重、能否称为抗衰效应,目前没有定论。
阿卡波糖
α-葡萄糖苷酶抑制剂,削平餐后血糖峰值。在ITP中延长小鼠寿命且雄性效应显著强于雌性;人体侧有STOP-NIDDM等糖尿病预防证据,但心血管硬终点为阴性,且无任何延寿数据。
NAD⁺前体(NMN/NR)
口服NR或NMN能可靠提升血液与部分组织中的NAD⁺代谢物,这一点证据较扎实;但「NAD⁺升高→功能改善→延缓衰老」的下游人体终点数据严重缺乏,现有试验样本小、周期短、终点多为生化指标。
Urolithin A
石榴与坚果中的鞣花单宁经肠道菌代谢生成的后生元,只有部分人群能自行高效转化,这是它被做成补剂的主要理由。机制为诱导线粒体自噬,人体随机试验在补剂品类中相对扎实,但效应温和且无长期终点。
牛磺酸
2023年Science报道补充牛磺酸延长小鼠寿命并改善猴的多项指标,人体部分为横断面观察。横断面关联不能推断因果,且此后有研究对「牛磺酸随龄必然下降」提出质疑,人体干预试验仍在进行。
Fisetin
天然黄酮类senolytic候选,2018年小鼠研究显示间歇给药延长健康期与寿命;人体试验多在进行中或早期,市售剂型生物利用度差异极大,尚无任何人体有效性结论。
达沙替尼+槲皮素(D+Q)
研究最充分的 senolytic 组合,机制是阻断衰老细胞的抗凋亡通路。人体数据仅有三项小样本、无对照的可行性研究;达沙替尼是抗癌处方药,毒性谱按抗癌药标准衡量,无任何抗衰老适应症获批。
维生素D(一般人群)
VITAL、D-Health、ViDA 等大型随机试验在营养基本充足的人群中一致未见癌症、心血管或死亡率获益,骨折预防证据也弱于普遍认知。但对确诊缺乏者、日照不足者与养老机构老人,补充仍有明确意义。
治疗性血浆置换(TPE)
TPE 是有成熟适应症的正规医疗技术(吉兰-巴雷综合征、重症肌无力、TTP 等),但抗衰用途仍停留在小鼠血浆稀释实验与小样本生物标志物研究。它与商业化「年轻血浆输注」是两回事——后者无有效性证据,FDA 已发出安全警告。
外泌体 / 细胞外囊泡
细胞外囊泡是细胞间通讯与药物递送的重要载体,临床前修复效应明确。但抗衰用途的人体证据几近空白,产业化最大障碍是分离、纯度、剂量与批次一致性均无共识;FDA 已就未经批准的外泌体产品发布安全警告。
干细胞疗法
造血干细胞移植与角膜缘干细胞是成熟的获批疗法,但「静脉输注干细胞抗衰老」缺乏对照试验支持:静脉输注的细胞大多被肺部截留且存活期极短。已有失明、脊髓肿物、栓塞与感染等严重不良事件报告。
部分表观遗传重编程
用 OCT4/SOX2/KLF4(去掉致癌 MYC)短暂表达,把表观遗传状态往年轻方向拨回同时保留细胞身份;已有项目以眼科适应症进入人体 I 期,但离全身抗衰仍远。
Senolytics:清除衰老细胞
衰老细胞拒凋亡并持续分泌 SASP;Senolytics 阻断其抗凋亡通路选择性诱导死亡。小鼠证据强,人体证据仍停留在小样本可行性研究与阴性关键试验之间。
AI 驱动的靶点发现与药物设计
衰老是高维多基因问题,与机器学习的优势天然契合;生成式模型可从多组学中提出靶点并设计分子,衰老时钟则充当快速筛选读数。但 AI 压缩的是发现阶段,临床失败率并未因此下降。
延寿药物的人体与跨物种试验
NIA ITP 用三中心重复设计筛出少数确实延寿的化合物,雷帕霉素最稳健,多数其余化合物呈现性别特异效应。人体端 TAME 长期受阻,兽医路径成为现实替代;根本障碍是衰老未被认定为可治疗疾病。
FDA 放行 Life Biosciences ER-100 的 IND
ER-100 基于 OCT4、SOX2、KLF4 受控局部表达,眼内递送治疗视神经病变;I 期纳入开角型青光眼与非动脉炎性前部缺血性视神经病变,为首个获 FDA 放行的部分表观遗传重编程人体临床。
ER-100 完成首例受试者给药
Life Biosciences 宣布 I 期首位患者给药;公司明确这不是「衰老逆转」试验,而是器官特异、终点明确的疾病治疗项目。
商业化困境浮出:FDA 不将衰老认定为疾病
长寿初创普遍面临悖论——投资者与消费者期待全身回春,但监管只允许宣传特定疾病疗效;头部公司均从器官特异性适应症切入。
Loyal 犬类延寿药 LOY-02 逼近 FDA 首个物种延寿批准
LOY-02 定位为热量限制模拟途径的口服药,已推进至 FDA 兽药有条件批准流程的中间阶段;配套的 STAY 研究为随机双盲安慰剂对照的大规模犬类试验。